記者25日從廈門大學(xué)獲悉，該校醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所張杰教授團(tuán)隊取得關(guān)鍵突破，在國際知名期刊《自然·衰老》發(fā)布一項阿爾茨海默病（AD）研究新成果，為攻克這一難治性神經(jīng)退行性疾病帶來新方向。

　　研究明確揭示，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶3（CDK3）是驅(qū)動阿爾茨海默病患者神經(jīng)元死亡、大腦萎縮的關(guān)鍵因子。團(tuán)隊通過基因修復(fù)策略成功構(gòu)建了能模擬人類AD神經(jīng)元死亡核心病理特征的新一代小鼠模型，并篩選到CDK3的小分子抑制劑，可顯著減少神經(jīng)元丟失、緩解腦萎縮并改善認(rèn)知功能，為AD防治提供了新靶點與干預(yù)策略。

　　據(jù)介紹，阿爾茨海默病的核心病理表現(xiàn)是神經(jīng)元死亡引發(fā)的腦萎縮，進(jìn)而造成不可逆的認(rèn)知衰退與記憶喪失。盡管淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白纖維纏結(jié)是誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡的主要原因，且現(xiàn)有治療多以此為靶點，但始終無法有效阻斷神經(jīng)元死亡的核心進(jìn)程。

　　張杰教授團(tuán)隊經(jīng)長期研究發(fā)現(xiàn)，物種間的關(guān)鍵差異暗藏在CDK3蛋白上。CDK3是調(diào)控細(xì)胞周期從靜止期進(jìn)入活躍期的核心激酶，正常情況下，成熟大腦的神經(jīng)元本處于靜止?fàn)顟B(tài)。而在AD致病過程中，患者大腦內(nèi)的CDK3水平與活性會顯著升高，異常激活神經(jīng)元的細(xì)胞周期；這些“錯誤啟動”的神經(jīng)元無法正常分裂，最終走向死亡，團(tuán)隊將這一過程命名為細(xì)胞周期相關(guān)神經(jīng)元死亡，證實其是介導(dǎo)AD神經(jīng)元損失的重要機(jī)制。

　　為驗證這一猜想，團(tuán)隊采用兩種方案構(gòu)建新型小鼠模型：一是將人類正常的CDK3基因?qū)胄∈笊窠?jīng)元，并與經(jīng)典AD模型小鼠雜交；二是利用基因編輯技術(shù)，修復(fù)小鼠自身基因的突變?nèi)毕?。實驗結(jié)果令人振奮，原本未出現(xiàn)明顯神經(jīng)元死亡和腦萎縮的小鼠，在CDK3功能恢復(fù)后，展現(xiàn)出顯著的神經(jīng)元丟失、海馬體萎縮及腦室病理性擴(kuò)大，精準(zhǔn)復(fù)現(xiàn)了人類患者的典型病理特征，解決了該領(lǐng)域長期缺乏理想動物模型的難題。

　　在此基礎(chǔ)上，研究人員通過高通量篩選，成功優(yōu)化出小分子抑制劑BMX330，該抑制劑能高效且特異地抑制CDK3活性。在新型模型小鼠中施用該抑制劑后，神經(jīng)元死亡與腦萎縮程度顯著減輕，小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力也得到有效改善，為開發(fā)AD“治本”藥物奠定了堅實基礎(chǔ)。

　　本研究具有里程碑式意義，不僅系統(tǒng)證實CDK3是驅(qū)動阿爾茨海默病神經(jīng)元死亡和腦萎縮的關(guān)鍵分子，更構(gòu)建出新一代小鼠模型，為未來藥物篩選和機(jī)制研究提供了強(qiáng)大工具。而CDK3抑制劑的發(fā)現(xiàn)開辟了AD治療新途徑。該研究獲國家自然科學(xué)基金、國家科技部重點研發(fā)計劃等多個項目資助。（福建日報記者 李珂）