記者從中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心獲悉，由該中心周海波研究團隊聯(lián)合上海市第六人民醫(yī)院等單位，成功開發(fā)出一種名為iGOF-Perturb-seq的體內(nèi)高通量功能獲得性擾動測序平臺，首次在活體小鼠大腦中，系統(tǒng)性繪制出星形膠質(zhì)細胞近1000種轉(zhuǎn)錄因子的功能調(diào)控圖譜，并從中篩選出可用于治療阿爾茨海默病等腦部疾病的潛在靶點，為攻克多種神經(jīng)疑難疾病提供了全新的技術支撐與理論基礎。相關成果4月24日在國際學術期刊《科學》發(fā)表。

　　星形膠質(zhì)細胞是大腦中數(shù)量最多的細胞之一，如同大腦的“管家”，在維持大腦正常運轉(zhuǎn)、修復損傷、調(diào)控神經(jīng)信號及炎癥反應中扮演重要角色。而轉(zhuǎn)錄因子則是控制細胞行為的“總開關”，決定著細胞內(nèi)哪些基因開啟、哪些關閉，其功能異常與阿爾茨海默病、帕金森病、腦膠質(zhì)瘤等多種腦部疾病密切相關。

　　長期以來，各國科學家對這些轉(zhuǎn)錄因子的研究，大多局限于體外培養(yǎng)的細胞，無法真實反映活體大腦內(nèi)的復雜環(huán)境。更重要的是，傳統(tǒng)技術只能研究“關閉”某個基因的影響，缺乏在活體中大規(guī)模研究“打開”某個基因效應的有效方法。這一關鍵技術空白，嚴重阻礙了人類對腦疾病機制的認知和治療靶點的發(fā)現(xiàn)。

　　針對這一難題，我國研究團隊歷經(jīng)數(shù)年攻關，成功研發(fā)出iGOF-Perturb-seq全新技術平臺。該技術如同給活體大腦裝上了一個“高通量基因功能放大鏡”，通過病毒載體將攜帶條形碼標簽的基因片段精準遞送到特定細胞類型中，在不同的細胞中一次性“打開”近千種不同的轉(zhuǎn)錄因子，并在單細胞水平精確觀測每一種“開關”被打開后，細胞發(fā)生的分子變化。

　　借助這一自主研發(fā)的強大平臺，研究團隊在小鼠大腦中，對星形膠質(zhì)細胞內(nèi)近1000種轉(zhuǎn)錄因子進行了功能篩查。通過分析海量單細胞數(shù)據(jù)，成功構(gòu)建了世界上首張星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄因子功能圖譜。該圖譜清晰地揭示了不同“總開關”如何協(xié)同工作，調(diào)控星形膠質(zhì)細胞的生長、代謝、炎癥反應等活動。另外，團隊還為此前功能未知的“神秘開關”進行了功能注釋，明確了它們在調(diào)控細胞氧化應激、免疫炎癥等關鍵病理過程中的潛在作用。

　　研究團隊在此基礎上，進一步將這張功能圖譜與多種人類腦病數(shù)據(jù)進行比對，預測出與疾病相關的關鍵轉(zhuǎn)錄因子。為驗證臨床應用潛力，團隊在阿爾茨海默病小鼠模型中進行驗證。實驗結(jié)果顯示，在小鼠全腦星形膠質(zhì)細胞中過表達Ferd3l基因，能顯著改善模型小鼠的阿爾茨海默病相關癥狀。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)治療神經(jīng)退行性疾病的全新策略提供了重要依據(jù)。該研究深化了我們對大腦細胞分子調(diào)控機制的理解，為理解體內(nèi)基因調(diào)控網(wǎng)絡和疾病機制提供了寶貴資源。

　?。偱_央視記者 帥俊全 褚爾嘉）